磷酸酶是一类在许多细胞信号传导通路中充分发挥最重要起到的蛋白质，但科学家们很难寻找有效地的小分子化合物去诱导它们的功能，并且研发适当药物。最近，诺华生物医学研究院（NIBR）的科研人员设计了一种十分精致的方式来容许其中一个磷酸酶——SHP2。

他们找到了几种化合物可以“绝望”，或者说“重开”其蛋白功能。该研究小组之后证明了这种化合物可以像“分子胶水”一样在小鼠模型里面杀掉人类癌细胞，这些大力结果在线公开发表在了6月29日的《Nature》期刊上。NIBR的科研人员正在针对这些化合物展开优化，目的发展成合适人体的新型抗癌药物。

　　本论文的通讯作者之一PascalFortin博士说明说道：“SHP2行使其功能就像门上面的合页一样：只有当它正处于关上状态的时候才有蛋白活性。如果它一合上，就没功能了。我们首次找到这类分子药物前体，它们可以像lsquo;胶水rsquo;一般把SHP2黏合一起，起着诱导SHP2蛋白活性的起到。

”　　为什么NIBR的科研人员不会对SHP2感兴趣呢？SHP2的全名叫作蛋白酪氨酸磷酸酶2（Srchomologyphosphotyrosylphosphatase2），多坐落于EGFR，FGFR2，HER2和ALK等受体酪氨酸激酶下游，参予MAPK等诸多最重要的信号通路来调控细胞生长和分化。SHP2与多种癌症病原息息相关。

　　　　于是以因为它在许多有所不同癌症里的起到，早在2007年，本论文的第一作者Ying-NanChen就明确提出靶向SHP2的理念。“在过去的5年中，我们早已逐步意识到SHP2比我们原本所想象的更为最重要。

”她说。　　对SHP2的深度解读源自一项大规模的基因敲除实验。

NIBR的研究人员以390多条人类癌细胞系由为基础，一一敲打杀掉了大约7500个基因（约人类基因组的三分之一），然后去仔细观察细胞不道德。该小组找到了一个令人震惊的现象：SHP2传达水平的减少很更容易诱导癌细胞的存活，也就是说癌细胞们十分倚赖SHP2蛋白活性。鉴于SHP2抑制剂已具体的化疗潜力，研究人员更为下定决心去找寻分子候选物。

但他们必需解决众多主要障碍：该蛋白质的结构。　　负责管理SHP2活性的主要部位具备极大的正电荷，较为更容易更有带上负电荷的分子。NIBR的科学家们以前早已找到了好几个可以制止SHP2功能的化合物，但它们都带上负电荷。因为电荷分子很难穿越细胞膜并抵达它们的靶标，这一特点使得这些分子化合物很难沦为有潜力的候选药物，　　NIBR的蛋白质组化学中心的继续执行董事、本文的另一通讯作者TravisStams说：“在集中于射击SHP2的活性位点两年之后，我们要求采行后退一步、另辟蹊径。

我们有一种预感，有可能用一种截然不同的方式来重开这种蛋白的功能。”　　研究人员于是把目光投放到SHP2的有所不同构象上。

他们意识到，只有当该蛋白质像合页一样关上的时候，活性位点才有可能遮住来。是不是把SHP2蛋白质像“关门”一样通上，就需要重开绝望它的活性呢？于是该团队设计了一个非常规的、多步骤化学检验。

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